开环葡萄糖钳夹系统和闭环钳夹系统简介(二)

第1章   闭环钳夹系统单元 

　　在上一篇有关两种葡萄糖钳夹设备的介绍中, 我们通过一些统计数据对二者的特点进行了简单的分析。在此我们进一步对闭环葡萄糖钳夹系统的某些具体细节做进一步梳理。需要说明的是，我们没有足够的证据说明二者孰优孰劣，任何设计都有其固有的优缺点。如何更全面地了解产品的工作原理和特点，保证科研实践任务高效、可靠的完成，才是我们这篇短文的初衷。

  闭环钳夹系统主要由检测单元、解算控制单元和输注单元组成。如图1所示，它和开环钳夹系统没有什么不同。检测单元负责实时检测受试者血糖浓度并发送给控制单元。控制单元将当前结果进行解算并转换成控制量发送至输注单元。输注单元按照新的控制量进行输注，从而完成一次循环。

     闭环钳夹系统最独特的设计是血糖检测单元。它采用一种特殊的双腔导管，在蠕动泵的推动下将受试者的血液以类似体外循环的方式直接输送到检测单元，从而实现所有模块单元的闭合环路，可以实现每分钟检测一次血糖浓度。相较于需要操作人员人工采集、转移样本的开环操作模式，闭环系统的优点是显而易见的：闭环系统可有效排除样本采集误差，能够客观地反映受试者真实的血糖水平。而人在环路的开环系统中，在进行血糖检测前，需要研究者将维持通路的盐水或管路死腔内不参与循环的样本弃去，再采集检测所需的血液样本。这个环节会带来很多不确定因素，尤其是实验后期受试者血管条件不佳的情况下，样本稀释、管路堵塞、气泡问题会严重干扰试验进程，甚至引发耦合震荡效应，造成结果失真。开环钳夹系统虽然内置了消除耦合震荡的算法，但是其工作的前提是：默认系统接收到的血糖浓度是准确的，也就是说开环系统不能消除环路外的扰动因素，即人为误差。

        闭环系统的“实时”血糖检测模式的优势是显而易见的。然而为“享受”这种优势，付出的代价也是明显的。

第2章  闭环钳夹系统管路单元

        图2和图3展示了闭环钳夹系统使用的管路和蠕动泵。这套复杂的管路系统是非商业化的。在日益严格的监管条件下，从常规商业渠道获取这种管路系统是不符合商业利益的。在当前的形势下，无疑会给使用者的物资储备带来很多不确定因素。即使在国外，这套系统也仅限于某些实验室内部使用。这套管路系统的工作原理如下图所示：

    首先将一种特制的双腔留置针置于受试者上臂静脉。蓝色管路是肝素-盐水溶液，在留置针腔体和受试者血液混合后经黄色管路输送至混合室。同时黑色管路中的缓冲液负责清洗管路，起到消除携带污染的作用。绿色管路悬空，吸取空气，将血液标本和缓冲液用空气泡分隔。所有液体在混合室混合后送至传感器进行检测。所有这些液体的流速、混合比例和传输速度都有严格限制，完全依赖于泵管和蠕动泵工作状态。一旦某个管路出现不可预料的情况，要重新建立或恢复实验是非常困难的。

第3章 闭环钳夹系统检测单元

       目前适用于钳夹实验系统，能够快速、准确检测全血血糖的方法是酶电极法。闭环钳夹系统和开环钳夹系统均采用酶电极传感分析仪作为检测血糖的手段。由于采用的原理相同，二者在检测精度和检测周期上非常接近。不同之处是：第一，闭环系统电极传感器的初始化时间是3小时，而开环系统使用的BIOSEN C_Line系列的初始化时间是1个小时，紧急情况下可缩短为15分钟。对于钳夹实验来说，两者在实际应用中无明显区别。第二，闭环系统葡萄糖传感器采用两点定标，而开环系统采用一点定标方式。闭环系统定标过程分为“基础定标”和“标准定标”两个过程。其中基础定标即测定空白缓冲液，确定仪器本底噪声。标准定标程序则需要

检测受试者血液，同时将样本送至实验室得到有单位的血糖浓度。然后输入至仪器中，完成“标准”定标程序。这个过程和现在常用的动态血糖监测设备很相似。目前无法确定实验室采用何种方法进行快速血糖测定，是否能满足钳夹实验过程的时效性。由于钳夹实验对血糖检测精度要求很高，因此两种系统都内置定标程序。开环系统每小时自动定标，闭环系统根据本底噪声情况每2-3小时执行标准定标程序。

第4章 闭环钳夹系统控制单元

      钳夹系统的控制单元是整套系统的大脑。它负责数据采集、数据比较、将比较结果转换为控制量以及将控制量输出的功能。这些功能是通过内置的算法程序实现的。根据有限的资料推断，闭环钳夹系统也采用基于负反馈原理的算法。

      与开环钳夹系统类似，闭环钳夹系统提供了异常值报警功能，如图7所示。闭环系统将当前时刻获取的血糖结果与上一时刻的血糖浓度进行比较。如果二者差异大于20%，则发出警告。

         闭环钳夹系统提供了图形化的数据界面。窗口中间线为靶值基线。理想状态下，钳夹实验过程中所有血糖浓度应在绿色窗口内上下波动。这一波动范围为：靶值±15%。这个取值范围和国内通行的实验要求接近。

根据文献报道^②, 我们观察到闭环钳夹系统对超短效胰岛素，赖普胰岛素和普通人胰岛素的药物评价的部分研究结果，如图9和图10所示。

根据公开的数据来看，此研究过程中血糖变异范围大致在4.7%-7.7%（靶值为5mmol/L）。这个结果和国内开展的类似研究的结果相似。采用实时血糖监测的闭环系统在血糖调控能力上并不比开环系统具有明显优势。目前尚不清楚闭环钳夹系统在试验进程中能否实现手工干预。

讨论

       闭环钳夹系统采用实时在线的血糖检测方式，极大地避免了测试前误差。同时在效率的提升和人力资源分配方面的获益是显而易见的。同时，这些获益是以牺牲灵活性为代价的；非标准化的实验材料也是研究者不得不考虑的问题。开环钳夹系统在产品发展线上，曾经计划使用微透析技术实现实时血糖检测的目的。但是这一计划最终被放弃了。我们猜测可能是系统的复杂程度、可维护性和商业化程度阻碍了这一计划的实施。

   我们更感兴趣的问题是，闭环钳夹系统每一分钟即可采集血糖浓度，进而控制葡萄糖的输速。但是相较于传统的开环钳夹系统，闭环系统在血糖调控精度方面的提升并没有达到想象中的高度。我们认为这和葡萄糖在人体的分布的TC曲线的控制量算法有直接的关联。这些内容我在下一章节继续讨论。

①    有关闭环钳夹系统的介绍基于厂商公开的技术说明文件

②  A novel insulin formulation with a more rapidonset of action (Diabetologia (2008) 51:1602–1606)

1. S. Steiner & M. Hompesch & R. Pohl & P. Simms &F. Flacke & T. Mohr & A. Pfützner & L. Heinemann