肖新华教授

中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长

中国研究型医院学会糖尿病学专业委会主任委员

中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长

糖尿病营养学组组长

北京医学会糖尿病分会候任主任委员

中国代谢病防治创新联盟副理事长

中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员

北京糖尿病防治协会副理事长

中央保健会诊专家

荣获2020年首届“人民好医生-科技创新典范奖”

       参与多部学术专著的编写，《实用糖尿病治疗学》主编，以第一或通讯作者发表论文及综述300余篇，其中发表在PNAS, Diabetes Care和Metabolism 等在内的Sci文章100余篇，主持申请多项国家级科研课题。获省部级科技成果奖5次, 现兼任《中华糖尿病杂志》副总编辑，《Diabetes Research and Clinical Practice》中文版副主编、 《 Diabetes Metabolism Research and reviewer 》、《Chinese Medical Journal》英文版编委以及《中华老年多器官疾病杂志》、《内科急危重杂志》和《国际糖尿病》等杂志编委。同时任国家科学技术奖评审专家，国家自然科学基金评审专家，北京市科学技术奖励评审专家。主要研究方向为糖尿病发病机制及早期防治，特殊糖代谢异常分子遗传学研究

Tirzepatide作为一种全新的降糖药，是GIP和GLP-1的双受体激动剂。其3期临床研究SURPASS系列在不同的T2DM患者和用药方案中进行^[1-5]。其中，SURPASS-2研究是Tirzepatide与司美格鲁肽的头对头比较研究^[2]。SURPASS-2研究结果显示， Tirzepatide三个剂量（5 mg，10 mg和15 mg）均实现HbA_1c和体重的降低显著优于司美格鲁肽，且在Tirzepatide 15 mg治疗组中，92％的患者达到HbA_1c低于7%，甚至有超过一半的患者达到HbA_1c低于5.7%，即血糖恢复正常。Tirzepatide优秀的降糖和减重疗效使得我们好奇它背后的作用机制。既往已有动物实验证实，Tirzepatide对血糖控制的改善是通过改善β细胞功能及胰岛素敏感性来实现的，那么在人体中是否存在相同的作用机制，值得进一步探索^[6]。

在这一背景下，Tim Heise教授开展了一项Tirzepatide作用机制研究。本研究将使用二甲双胍伴或不伴其他降糖药的T2DM患者随机分成3组，分别予以Tirzepatide 15 mg、司美格鲁肽 1.0 mg及安慰剂治疗，比较治疗28周后三组患者胰岛素分泌和胰岛素敏感性相关指标的差异。入组的糖尿病患者平均病程为11年、基线HbA_1c为7.8%、基线体重为94.7 kg。患者在接受治疗前及治疗28周后，均接受标准混合餐耐量试验（sMMTT）、高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验及高葡萄糖钳夹试验，以评估胰岛细胞功能和胰岛素敏感性相关指标。

一方面，为了观察胰岛素敏感性变化，本研究采用了高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，即在胰岛素-葡萄糖代谢平衡状态下精确测定组织对胰岛素的敏感性，这也是评价机体对胰岛素敏感性的金标准。通过外源性输注大量胰岛素，使血浆胰岛素水平迅速升高并保持于优势浓度，根据负反馈机制，调整外源性葡萄糖输注率，以维持血糖在基础水平（5.5 mmol/L）。一般在试验的第150min~180 min，机体将达到胰岛素-葡萄糖代谢稳定状态。由于在血浆胰岛素的优势浓度下，可完全抑制内源性（主要是肝脏）的葡萄糖产生，因而此时的外源性葡萄糖输注率（计算得到M-值）相当于外周组织的葡萄糖利用。M-值越高，代表着机体胰岛素的利用效率越高，胰岛素敏感性越好^[6-9]。

另一方面，研究采用了高葡萄糖钳夹试验以评价胰岛β细胞的胰岛素分泌功能。高糖环境会刺激机体胰岛素的分泌，在本研究中，通过外源性静脉输注葡萄糖，使血糖水平维持在12 mmol/L，在120 min后给予5 g精氨酸刺激。高血糖钳夹试验开始后的前8分钟内胰岛素分泌率（ISR）（即ISR_{0-8 min}）表示葡萄糖负荷试验中第一时相胰岛素反应的幅度，是反映快速释放的胰岛素储存量的指标。第20至120分钟的ISR（即ISR _{20-120 min}）表示葡萄糖负荷试验中第二时相胰岛素的反应幅度，代表在持续葡萄糖负荷试验期间的胰岛素分泌量。ISR_{0-120 min}为120 min内胰岛素分泌的总量。正常人在摄入糖分的刺激下，能够立即分泌足量的胰岛素，即ISR_{0-8 min}正常；而T2DM早期阶段，第一时相胰岛素分泌减少或者消失，导致餐后血糖升高，第二时相胰岛素分泌量增加，分泌峰值时间向后推移，可能造成下一餐的低血糖反应^[6-11]。

通过这两个经典的钳夹试验就可以分别观察机体对胰岛素的敏感性以及胰岛素分泌能力。血糖的控制依赖于机体胰岛素分泌以及胰岛素敏感性两方面，而综合反映两者合并结局的指标即为钳夹葡萄糖处置指数（cDI），计算方法为[(总ISR AUC_{0-120 min}) / (总血糖AUC_{0-120 min})] ×M-值^[6-9]。

但是日常状态下，普通人不会短时间摄入大量的糖，饮食中除了碳水化合物，还有蛋白质、脂肪的营养元素。如何更为真实地反映生理状态下机体对胰岛素敏感性以及胰岛素分泌功能呢？因此，本研究进一步设计了sMMTT。受试者在15 min内进食个体化膳食（相当于机体35%的日能量摄入，其中包括45%碳水化合物、40%脂肪和15%蛋白质），研究时长240 min，在规定时间留取血样检测血糖、胰岛素、胰高血糖素等指标，计算AUC_{0-240 min}。sMMTT的主要目的是评估生理条件下的胰岛细胞功能及血糖控制情况^[6,12-15]。

研究结果^[6]显示，在血糖及体重控制方面，治疗28周后Tirzepatide 15 mg组HbA_1c较基线的降幅为2.05%，体重平均降低11.2 kg，均优于司美格鲁肽1.0 mg组及安慰剂组，这与SURPASS-2研究的结果也是一致的（图1）。

图 1：治疗28周后HbA_1c和体重变化

在高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验中，治疗28周后，与安慰剂相比，Tirzepatide和司美格鲁肽均显著增加了M-值（增高分别为63%和35%），且Tirzepatide组显著高于司美格鲁肽组，提示Tirzepatide可以提高机体的胰岛素敏感性（图2）。

图 2：治疗28周后机体胰岛素敏感性（反映为M-值）变化

高葡萄糖钳夹试验中，治疗28周后，与安慰剂和司美格鲁肽相比，Tirzepatide治疗第一时相ISR_{0-8 min}、第二时相ISR_{20-120 min}以及总ISR_{0-120 min}的增幅更大；反映机体的胰岛素分泌能力增强（图3）。

图 3：治疗28周后胰岛素分泌率变化

在胰岛素分泌和胰岛素敏感性的合并结局指标cDI方面，与司美格鲁肽和安慰剂相比，Tirzepatide治疗对cDI的改善程度显著增加（图4）。

图 4：治疗28周后cDI指标变化

在模拟日常饮食的sMMTT中，与司美格鲁肽相比，Tirzepatide治疗后血糖AUC_{0-240 min}的降幅更大；且Tirzepatide组的胰岛素AUC_{0-240 min}显著低于司美格鲁肽组。这个结果看似矛盾，实则提示Tirzepatide在达到更优血糖控制的同时，可以减少β细胞胰岛素分泌的负担。并且，在α细胞功能方面，本研究也观察到Tirzepatide较司美格鲁肽可显著抑制餐后胰高血糖素的分泌（图5）。

图 5：治疗28周后血糖、胰岛素、胰高血糖素AUC_0-240min变化

综合以上研究结果：Tirzepatide可以改善T2DM患者第一时相及第二时相胰岛素分泌、改善餐后α细胞功能，提高机体胰岛素敏感性，控制血糖更优且降低胰岛β细胞负担。

我国糖尿病患病率显著增加，流行病学数据显示，我国糖尿病患病人数已居世界第一，患病人数约1.3亿。然而，我国糖尿病总体防控效果较差，糖尿病知晓率、治疗率和血糖控制均不足50%^[16]。临床工作中，T2DM患者的血糖控制效果并不让人满意，亟需更有效、更新作用机制的降糖药物满足患者的临床需求。

Tirzepatide是一种GIP和GLP-1受体的双重激动剂，其在SURPASS系列研究中已显示出较对照药物更优的血糖和体重控制疗效。本次钳夹试验进一步探讨其背后的作用机制，提示Tirzepatide能够改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能，为SURPASS研究中大量T2DM患者的血糖正常化提供了可能的解释。在T2DM的发病机制中，胰岛素敏感性下降及胰岛β细胞功能缺陷是两大显著的病理生理学特征，Tirzepatide能够从这两个核心机制入手，最终实现T2DM患者的更优血糖控制和长期获益。

T2DM 的治疗策略应该是综合性、长期性的，需要结合血糖控制、体重管理、心血管保护等多个目标，制定个性化治疗方案。期待Tirzepatide这一优秀的新型降糖药物能够尽快应用于临床，为广大的中国T2DM患者带来更好的降糖治疗选择。

参考文献：

[1].  Rosenstock J, Wysham C, Frías J P, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10295): 143-155.

[2]. Frías J P, Davies M J, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(6): 503-515.

[3]. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10300): 583-598.

[4]. DAHL D, ONISHI Y, NORWOOD P, et al. 80-LB: Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, Is Effective and Safe When Added to Basal Insulin for Treatment of Type 2 Diabetes (SURPASS-5)[J]. 2021.

[5]. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, Wiese RJ; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 18:S0140-6736(21)02188-7. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7. Epub ahead of print. PMID: 34672967.

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