胰岛素是目前控制血糖和治疗糖尿病最有效的药物之一，于 1921 年由加拿大多伦多大学班廷等发现并开始应用于临床，挽救了大量糖尿病患者尤其是 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的生命。随着重组 DNA 技术合成胰岛素技术的出现和非注射给药方式的发展，新型胰岛素制剂及胰岛素类似物的药物代谢动力学和药物效应动力学（药效学）研究方兴未艾。深入研究胰岛素及其类似物的临床药理不仅可以更好地指导其临床应用，还能进一步指导新型制剂研发。 

      由于人体内源性胰岛素的存在，外源性胰岛素及胰岛素类似物在体内的代谢动力学和降糖活性的研究存在一定的难度和挑战，临床医生和科研人员一直在努力探求一种灵敏、准确、高效的研究方法。正常血糖-高胰岛素钳夹技术的出现较为圆满地解决了胰岛素制剂药物代谢研究中的种种困扰，使得准确评估胰岛素制剂的药物代谢动力学及药效学特点成为现实，目前该技术在胰岛素制剂及其类似物的临床应用和新药研发中发挥着日益重要的作用。本文就正常血糖-高胰岛素钳夹技术在胰岛素制剂药物代谢动力学和药效学研究中的应用进展作一简要综述。 

      正常血糖-高胰岛素钳夹技术的发展历史 

      自胰岛素发现以来，如何精确测定胰岛素在体内的含量、代谢特征及降糖活性一直是人们关注的焦点。1962 年 Andres 等[3]依据负反馈原理和机体内葡萄糖代谢的特点设计了正常血糖-高胰岛素钳夹技术，试图通过葡萄糖代谢的特点反映胰岛素在体内的代谢和活性状况，但由于该技术复杂繁琐，当时并未引起临床医生和研究者重视。1979 年DeFronzo 等[4]对正常血糖-高胰岛素钳夹技术作了相对系统的理论阐述和具体的细节指导，才使该技术在少数有条件的实验室逐渐开展并推广应用，并成为目前国际公认的评估胰岛素敏感性的金标准。 

      通过同时输注外源性胰岛素和葡萄糖，正常血糖-高胰岛素钳夹技术打破了机体内胰岛素-葡萄糖的闭合环反馈调控。外源性胰岛素的输入升高循环中胰岛素水平，抑制机体内源性葡萄糖产生（肝糖分解和糖异生）和胰岛素分泌。同时通过外源性输入的葡萄糖维持循环中血糖在靶目标水平，阻断外周胰岛素的靶组织（诸如骨骼肌和肝脏等）和胰岛β细胞的反馈调节，从而实现外源性胰岛素与葡萄糖代谢的平衡。当机体的血糖达到靶目标血糖且葡萄糖输注速率（glucose infusion ratio，GIR）不再调整表明内源性胰岛素及肝糖输出被抑制，钳夹稳态下血浆血糖水平和血浆胰岛素水平及 GIR 是评价机体胰岛素介导的葡萄糖代谢的重要指标。同时，正常血糖-高胰岛素钳夹过程中血糖变异系数也是反映正常血糖-高胰岛素钳夹技术稳定性的重要参考指标，根据钳夹靶目标血糖水平分为原位血糖钳夹技术和正常血糖钳夹技术。维持稳态时靶目标血糖的外源性 GIR 等于机体内血浆葡萄糖的清除率，也即胰岛素介导的葡萄糖代谢速率。 

      正常血糖-高胰岛素钳夹的技术特点 

      正常血糖-高胰岛素钳夹技术有效地避免了受试者内源性胰岛素缺乏和低血糖对胰岛素敏感性 测定的影响，因此在评价不同病理生理状态的胰岛素敏感性研究中具有独特的价值。当然，也有学者提出稳态期循环中高胰岛素水平并不能完全代表机体的正常生理状态。目前放射免疫或化学发光法等测定方法从技术上无法区分内源性和外源性胰岛素，加之无法精确测定单位时间内机体内源性肝糖输出量，采用正常血糖-高胰岛素钳夹技术研究部分肝糖输出增加的病理生理状态时，可能对机体胰岛素介导的葡萄糖利用测定存在误差。因此，目前在葡萄糖钳夹的基础上发展了同位素标记示踪（3H-葡萄糖）、局部组织取样、磁共振和间接热测技术的联合应用等改进方法，以增加钳夹稳态期生理方面变量的信息，从而克服了单纯葡萄糖钳夹技术的缺陷，因而能够相对全面地评估机体葡萄糖的代谢状况。特别是应用放射同位素法可以定量检测体内肝糖输出和外源性输注的同位素标记葡萄糖（如3H-葡萄糖）的代谢状况，从而精确反映机体内胰岛素介导的葡萄糖代谢和肝脏的胰岛素敏感性。 

      另外，单独采用正常血糖-高胰岛素钳夹技术无法评估胰岛素分泌功能，一般要结合其他的试验如口服葡萄糖耐量试验、静脉葡萄糖耐量试验、精氨酸刺激试验或胰高血糖素刺激试验才能比较全面评估机体胰岛素抵抗状态和胰岛 β 细胞功能。当然，该技术还存在程序繁琐、成本高昂、耗时费力和有创伤性等缺点，且由于该技术要求操作人员接受良好的系统培训，同时在试验中受试者需频繁采血，因此该技术难以常规用于大样本的流行病学调查和临床研究，仅局限于少量病例的临床研究。近年来，该技术在胰岛素或其他降糖药物的药物代谢和药效学研究中的应用日益增多。正常血糖-高胰岛素钳夹技术示意图见图1。